Ο Γεώργιος Παπανδρέου, σ' ολόκληρη τη δραματική και ταραγμένη περίοδο του Μεσοπολέμου, θα ηγηθεί του δημοκρατικού-αντιμοναρχικού αγώνα χωρίς την παραμικρή στήριξη. Σθεναρός πολέμιος του Κωνσταντίνου ΙΒ', του Γούναρη, του, Πάγκαλου, του Κονδύλη, του Γεωργίου Β' και του Μεταξά θα υποστεί σωρεία φυλακίσεων και διώξεων παραμένοντας προσηλωμένος στην αβασίλευτη κοινοβουλευτική Δημοκρατία.
Αρνητής του κατεστημένου θα ενταχθεί νεότατος στην ιδεολογία της "Κοινωνιολογικής Εταιρείας" αρθρογραφώντας μαχητικά υπέρ του κινήματος στο Γουδή. Συνομιλητής του Ίωνα Δραγούμη στο Βερολίνο θα στοχαστεί πάνω στην ελληνική πολιτιστική και πνευματική παράδοση. Θιασώτης του αντιμοναρχισμού θα υπερασπιστεί τον Αλέξανδρο Παπαναστασίου στη δίκη του "δημοκρατικού μανιφέστου". Καθοριστικός καθοδηγητής του αντιδυναστικού κινήματος Πλαστήρα θα συμβάλει στην εγκαθίδρυση της Δημοκρατίας, εισηγούμενος το δημοκρατικό Σύνταγμα του 1927. Κορυφαία και συμβολική στιγμή της αντιστασιακής του πορείας η θαρραλέα καταψήφιση του Μεταξά πριν την επιβολή της δικτατορίας της 4ης Αυγούστου.